Genska terapija: Nada za izlečenje Gošeove bolesti

– Studija na miševima –

Samo jedna injekcija usmerena na jetru miša vodi neprekidnoj produkciji glukocerebrozidaze, izmenjenog enzima kod ljudi sa Gošeovom bolešću, pokazuju istraživanja.

Carlos J. Miranda, PhD, iz Freeline, su prezentovali rezultate studije u govoru sa naslovom “Genska terapija za Gošeovu bolest usmerena na jetru” na sastanku Američkog društva za hematologiju u decembru 2019. godine.

Genska terapija pokazuje obećavajuće rezultate kod lečenja drugih bolesti koje su uslovljene mutacijom jednog gena, kao što je slučaj sa Spinalnom mišićnom atrofijom. Eksperimentalna genska terapija za Gošeovu bolest koristi modifikovanu, neškodljivu verziju adeno pridruženog virusa (AVV8) da isporuči potpuno upotrebljivu verziju ljudskog GBA gena u jetru. Rezultati istraživanja su pokazali da jedna injekcija terapije kod miševa povećava nivoe glukocerebrozidaze u jetri, sa visokom aktivnošću u krvi. Ova otkrića su navela istraživače da naprave dodatne promene u vektorskom podsticaju enzimske aktivnosti.

Od 37 AAV vektora, šest vodi do povećanje produkcije i aktivnosti glukocerebrozidaze. Za vektor, koji se zove RC-04-26, je utvrđeno da najbolje radi  in vitro ili kod miševa. Miševi koji su dobili injekciju sa 2×10^12 vektor genomom po kilogramu RC-04-26 su pokazali veći stepen aktivnosti glukocerebrozidaze u poređenju sa prvim vektorom. Nivoi enzima su ostali stabilini tokom devet meseci studije. Takođe je utvrđeno da glukocerebrozidaza, napravljena u jetri je detektovana i u makrofazima u jetri, koštanoj srži i plućima.

Potom su istraživači uporedili efikasnost jedne injekcije RC-04-26 sa standardnom enzimskom supsitucionom terapijom velaglucerase alfa. Za razliku od rapidnog ukljanjanja iz cirkulacije I tkiva sa est, glukocerebrozidaza data preko genske terapije je stabilnija za duži period.

Ova opservacija podržava razvoj AAV genske terapije za Gošeovu bolest za potencijalno uvećanu terapijsku korist od jednokratne primene, dodaju naučnici.

Freeline, kompanija koja razvija ovu studiju, takođe ima još jednu studiju za gensku terapiju Gošeove bolesti, sa nazivom FLT200. Više na sajtu Gaucherdiseasenews.com

Ambroxol popravlja oštećenja kostiju i smanjuje uvećan volumen organa kod tipa 1 Gošeove bolesti, pokazuje studija

Lečenje Ambroksolom – lekom koji je korišćen za lečenje respiratornih infekcija povezanih sa prekomernom sluzi, dovelo je do popravljanja oštećenja kostiju i smanjenja volumena jetre i slezine kod petogodišnje devojčice sa tipom 1 Gošeove bolesti, pokazuje studija slučaja. Studija naslovljena „Ambroxol popravlja skeletne i hematološke manifestacije kod deteta sa Gošeovom bolešću“, objavljena je u časopisu Humana genetika (Journal of Human Genetics).

Mutacije na genu GBA kod ljudi sa Gošeom dovode do promena enzima beta-glukocerebrozidaze, što dovodi do nakupljanja masnoća, zvanih glukocerebrozid, u slezini, jetri, plućima, kostima i moždanim ćelijama. Ambroxol, lek za kašalj i prehladu, je poznat po tome da podstiče aktivnost beta-glukocerebrozidaze. U ovom slučaju, radi kao „chaperone terapija“, jedna vrsta malog molekula koji se vezuje za neispravne enzime i pomaže im da se pravilno sagrade. Takođe je poznato da ambroxol pomaže u ublažavanju neuroloških simptoma kod pacijenata sa tipom 3.

Enzimska supstituciona terapija je glavna terapija za ljude sa tipom 1 Gošeove bolesti i dovodi do značjanih poboljšanja kod komplikacija kao što su uvećanja organa, hepatosplenomegalija i poremećaja krvi. Međutim, pokazuje ograničenu efikasnost kod progresivnih skeletnih manifestacija kod Gošeove bolesti, kažu istraživači.

Tim iz Kine sada opisuje slučaj petogodišnje devojčice, koja se žali na velike bolove u obe noge, što je onemogućava da samostalno hoda. Njeni roditelji ističu da dete povremeno ima koštane krize preko dve godine. One su gore u toku zime i prestaju nakon nekoliko dana odmaranja.

Klinička ispitivanja su otkrila da su jetra i slezina devojčice uvećani. Takođe, slike njenih kostiju su pokazala da obe butne kosti imaju aseptičnu nekrozu, što znači da koštano tkivo odumire usled nedostatka dotoka krvi.

Rezultati biopsije koštane srži i merenje nivoa aktivnosti beta-glukocerebrozidaze su potvrdili dijagnozu GB kod devojčice, a genetski testovi su pokazali da ima dve mutacije na GBA genu. S obzirom na njene godine i kliničke manifestacije, enzimska supstituciona terapija i substrat redukciona terapija (oralna terapija) su bile kontraindikovane. Nakon dobijanja saglasnosti roditelja, lekari su napravili klinički protokol za Ambroxol. Devojčica je dobijala do 15mg/kg dnevno u periodu od tri godine bez ikakvih neželjenih efekata. Nakon uvođenja leka, nije više imala koštane krize. Važno je istaći da je ambroxol doveo do smanjenja jetre i slezine, kao i do izvesnog povećanja belih i crvenih krvnih zrnaca nakon dve godine.

Takođe, ozbiljnost bolesti se postepeno smanjivala nakon skoro tri godine, prema merenju aktivnosti Hitotriozidaze. Godišnji snimci su pokazali poboljšanje u gustini butnih kostiju, obezbeđujući normalan rast.

Ćelijski testovi su pokazali povećanje aktivnosti beta-glukocerebrozidaze u limfocitima. Naučnici sugerišu da mala veličina ambroxola doprinosi efikasnijem prodiranju u koštano tkivo i stoga poboljšanju.

Da zaključimo, ovo je prvi izveštaj koji opisuje terapijske efekte oralne uportebe ambroxola na koštane i hematološke manifestacije kod deteta sa tipom 1 Gošeove bolesti, kažu naučnici. Nasumične i kontrolisane kliničke studije su neophodne za dalji napredak i potvrđivanje ovih nalaza.

Catarina Silva, MSc

Preuzeto sa sajta: Gaucherdiseasenews.com