Studija: Tehnike slikanja mogu da pomognu u praćenju ozbiljnosti Gošeove bolesti i odgovora na tretman

Spektroskopija magnetnom rezonancom (MRS) – specijalizovana metoda koja prikazuje i meri količinu masnoća u određenim delovima tela – može da pomogne u praćenju ozbiljnosti bolesti i odgovora na lečenje kod obolelih od Gošeove bolesti, rezultati su pilot studije.

Studija „Procena statusa i lečenja Gošeove bolesti: pilot studija korišćenja spektroskopije magnetnom rezonancom frakcija masti koštane srži kod pedijatrijskih pacijenata“, objavljena je u časopisu Clinical Imaging.

Gošeova bolest je uzrokovana mutacijom na GBA genu, koja ometa proizvodnju enzima beta-glukocerebrozidaze, enzima koji je odgovoran za razgradnju ćelija masti koje se zovu glukocerebrozid. Kao rezultat, glukocerebrozid se taloži u makrofagima, nastaju Gošeove ćelije koje se talože u jetri, slezini, koštanoj srži i nervnom sistemu.

Merenje količine masnoća u koštanoj srži specijalizovanim slikanjem magnetnom rezonancom (MRI), je način na koji lekari prate tok bolesti kod ljudi sa Gošeom.

Uprkos uspeha ovih tehnika baziranih na MRI, većina institucija ih ne koristi redovno usled visokog nivoa tehničkih resursa koji ova tehnika zahteva. MRS se preporučuje kao alternativni pristup merenju količine masti u koštanoj srži, zbog šire dostupnosti i visoke tačnosti podataka koje daje.

Prethodna studija, bazirana na MRS izveštava da postoje značajne razlike u masnim frakcijama kod ljudi koji žive sa Gošeom i zdravih pojedinaca.

U novoj studiji, istraživači u Americi su detaljnije ispitali efektivnost MRS u razlikovanju onih koji imaju Gošeovu bolest i zdravih pojedinaca po stepenu masnog tkiva u koštanoj srži.

Studija se bazira na podacima šestoro dece i mladih sa Gošeovom bolešću (prosečne starosti 12.9 godina) i šest zdravih pojedinaca (kontrolna grupa) istih godina.

Istraživači su uporedili količinu masnog tkiva (BMB skor) u femuru i lumbalnoj kičmi svih učesnika u studiji. BMB skor pokazuje stepen infiltracije Gošeovih ćelija u koštanoj srži, veći skor pokazuje veću infiltraciju.

Posebna analiza šestoro dece koji primaju enzimsku supstitucionu terapiju (ERT), koja je takođe primenjivana i tokom studije, kako bi se procenila mogućnost da MRS prati i efektivnost terapije. Ovi pacijenti su praćeni u proseku 3.5 godina.

Rezultati pokazuju da nelečeni pacijenti imaju značajno nižu infiltraciju masnih ćelija i u femuru i u lumbalnoj kičmi. Suprotno, BMB skorovi su bili značajno viši kod pacijenata neko kod zdravih ispitanika.

Kod onih koji su primali ERT, masna tkiva u koštanoj srži u femuru je bio jedini parametar povezan sa dužinom lečenja, usklađeno sa godinama.

Ovaj parametar takođe korelira sa masnoćama u lumbalnoj kičmi, jetri i visina hitotriozidaze.

Dalje analize su potvrdile pouzdanost ponovljenih MRS merenja i BMB skorova.

„Rezultati ove male, pilot studije pedijatrijskih i mladih pacijenata nudi podršku upotrebi MRS kao alternativne metode u merenju masnoća u Gošeovoj bolesti“, navode naučnici.

„Ovi rezultati sugerišu da korišćenje MRS  u praćenju bolesti može da bude korisno u evaluaciji odgovora na tretman kod dece i mladih, i potrebno je sprovesti veću, sveobuhvatniju studiju“, dodaju. Joana Carvalho, phd

Studija: Česte abnormalnosti u antitelima kod Gošeove bolesti nisu povezane sa težinom bolesti

Iako česte kod obolelih od Gošeove bolesti, abnormalnosti kod antitela nisu povezani sa težinom bolesti, izveštava francuska studija.

Ipak, praćenje ovih pacijenata je važno, zato što oni mogu da razviju malignitete krvi kao što su Non-hočkinsov sindrom ili Multiple mijelom, kažu istraživači. Njihovi nalazi takođe otkrivaju da je kod osoba koje su starije u trenutku dijagnostikovanja Gošeove bolesti povećava rizik od pomenutih bolesti.

Studija „Abnormalnosti u antitelima kod Gošeove bolesti: Analiza 278 pacijenata koji su uključeni u francuski registar obolelih od Gošeove bolesti“, objavljena je u Međunarodnom žurnalu molekularnih nauka (International Journal of Molecular Sciences).

Gošeova bolest je povezana sa većim rizikom od oboljevanja od ostalih bolesti kao što su Parkinsonova bolest, kao i abnormalnosti imunoglobulina (antitela) što uključuje poliklonalne i monoklonalne gammopatije.

Imunoglobuline proizvode ćelije krvne plazme kako bi prepoznali i pomogli odbrani od različitih pretnji, kao što su bakterije i virusi. Takva antitela mogu biti proizvedena u prevelikom broju i to stanje se zove poliklonalna gammopatije (PG), a pojavljuju se na različite načine kao što su hronične upale,  bolesti jetre, autoimune bolesti, infekcije i maligniteti.

Monoklonalne gammopatije (MG) karakteriše abnormalna proizvodnja antitela iz malog podskupa plazma ćelija. Može biti benigno, maligno i pred-maligno, najčešći oblik je monoklonalne gammopatije neodređenog značaja, što može da vodi u multipli mijelom.

Ove abnormalnosti se povremeno pojavljuju kod pacijenata sa Gošeovom bolešću.

Kako bismo bolje razumeli PG i MG u ovoj populaciji, studija je procenjivala faktore rizika, progresiju bolesti i odgovor na terapiju u velikoj grupi Goše pacijenata, koji su uključeni u francuski GD registar. Uključeni su podaci 278 GD pacijenata, svi sa barem jednim testom nivoa antitela i na prisustvo ili odsustvo MG. Među pacijentima, 262 je sa tipom I, troje je imalo tip II, a 13 tip III. Prosečno je kod njih bolest dijagnostikovana kada su imali 24,4 godine i prosečno su od postavljanja dijagnoze bili praćeni 19 godina.

Rezultati su pokazali da je rasprostranjenost 48% za PG i 32% za MG, što se slaže sa prethodnim podacima. Prevalencija MG je veća nego kod opšte populacije (do 3,2% kod ljudi starijih od 50 godina), ali prevalencija kod MG podtipova je slična. Prosečna starost u vreme dijagnoze je 35 godina za PG, a 49,7 za MG.

Godine u vreme postavljana dijagnoze su jedini faktor rizika za razvijanje MG. Stariji od 30 su 4,7 puta češće imali MG nego mlađi pacijenti.

Splenektomija i ostali načini lečenja Gošeove bolesti-enzimska supstituciona terapija, supstrat redukciona terapija, nisu povećavali rizik od PG ili MG.

Tokom praćenja, maligne bolesti krvi su se pojavile kod šest pacijenata, kod jednog multipli mijelom i non-Hočkins kod pet pacijenata. Kod četiri slučaja, MG je dijagnostikovana u isto vreme ili pre maligne bolesti.

Usled ograničenog broja maligniteta, tim nije bio u mogućnosti da zaključi da li je rizik od progresije od MGUS do multiple mijeloma, veći među Goše pacijentima i da li ERT i SRT mogu da smanje rizik od oboljevanja od malignih bolesti.

Istraživači su takođe napisali da „ove pacijente treba pratiti sa oprezom kada su u pitanju maligniteti krvi, barem ispratiti uobičajene preporuke za praćenje MGUS.

„I dalje je potrebno uložiti napor da se bolje razume patofiziologija ovih abnormalnosti kod Gošeove bolesti i uticaj specifičnih terapija“, dodaju naučnici.

Genska terapija: Nada za izlečenje Gošeove bolesti

– Studija na miševima –

Samo jedna injekcija usmerena na jetru miša vodi neprekidnoj produkciji glukocerebrozidaze, izmenjenog enzima kod ljudi sa Gošeovom bolešću, pokazuju istraživanja.

Carlos J. Miranda, PhD, iz Freeline, su prezentovali rezultate studije u govoru sa naslovom “Genska terapija za Gošeovu bolest usmerena na jetru” na sastanku Američkog društva za hematologiju u decembru 2019. godine.

Genska terapija pokazuje obećavajuće rezultate kod lečenja drugih bolesti koje su uslovljene mutacijom jednog gena, kao što je slučaj sa Spinalnom mišićnom atrofijom. Eksperimentalna genska terapija za Gošeovu bolest koristi modifikovanu, neškodljivu verziju adeno pridruženog virusa (AVV8) da isporuči potpuno upotrebljivu verziju ljudskog GBA gena u jetru. Rezultati istraživanja su pokazali da jedna injekcija terapije kod miševa povećava nivoe glukocerebrozidaze u jetri, sa visokom aktivnošću u krvi. Ova otkrića su navela istraživače da naprave dodatne promene u vektorskom podsticaju enzimske aktivnosti.

Od 37 AAV vektora, šest vodi do povećanje produkcije i aktivnosti glukocerebrozidaze. Za vektor, koji se zove RC-04-26, je utvrđeno da najbolje radi  in vitro ili kod miševa. Miševi koji su dobili injekciju sa 2×10^12 vektor genomom po kilogramu RC-04-26 su pokazali veći stepen aktivnosti glukocerebrozidaze u poređenju sa prvim vektorom. Nivoi enzima su ostali stabilini tokom devet meseci studije. Takođe je utvrđeno da glukocerebrozidaza, napravljena u jetri je detektovana i u makrofazima u jetri, koštanoj srži i plućima.

Potom su istraživači uporedili efikasnost jedne injekcije RC-04-26 sa standardnom enzimskom supsitucionom terapijom velaglucerase alfa. Za razliku od rapidnog ukljanjanja iz cirkulacije I tkiva sa est, glukocerebrozidaza data preko genske terapije je stabilnija za duži period.

Ova opservacija podržava razvoj AAV genske terapije za Gošeovu bolest za potencijalno uvećanu terapijsku korist od jednokratne primene, dodaju naučnici.

Freeline, kompanija koja razvija ovu studiju, takođe ima još jednu studiju za gensku terapiju Gošeove bolesti, sa nazivom FLT200. Više na sajtu Gaucherdiseasenews.com

Ambroxol popravlja oštećenja kostiju i smanjuje uvećan volumen organa kod tipa 1 Gošeove bolesti, pokazuje studija

Lečenje Ambroksolom – lekom koji je korišćen za lečenje respiratornih infekcija povezanih sa prekomernom sluzi, dovelo je do popravljanja oštećenja kostiju i smanjenja volumena jetre i slezine kod petogodišnje devojčice sa tipom 1 Gošeove bolesti, pokazuje studija slučaja. Studija naslovljena „Ambroxol popravlja skeletne i hematološke manifestacije kod deteta sa Gošeovom bolešću“, objavljena je u časopisu Humana genetika (Journal of Human Genetics).

Mutacije na genu GBA kod ljudi sa Gošeom dovode do promena enzima beta-glukocerebrozidaze, što dovodi do nakupljanja masnoća, zvanih glukocerebrozid, u slezini, jetri, plućima, kostima i moždanim ćelijama. Ambroxol, lek za kašalj i prehladu, je poznat po tome da podstiče aktivnost beta-glukocerebrozidaze. U ovom slučaju, radi kao „chaperone terapija“, jedna vrsta malog molekula koji se vezuje za neispravne enzime i pomaže im da se pravilno sagrade. Takođe je poznato da ambroxol pomaže u ublažavanju neuroloških simptoma kod pacijenata sa tipom 3.

Enzimska supstituciona terapija je glavna terapija za ljude sa tipom 1 Gošeove bolesti i dovodi do značjanih poboljšanja kod komplikacija kao što su uvećanja organa, hepatosplenomegalija i poremećaja krvi. Međutim, pokazuje ograničenu efikasnost kod progresivnih skeletnih manifestacija kod Gošeove bolesti, kažu istraživači.

Tim iz Kine sada opisuje slučaj petogodišnje devojčice, koja se žali na velike bolove u obe noge, što je onemogućava da samostalno hoda. Njeni roditelji ističu da dete povremeno ima koštane krize preko dve godine. One su gore u toku zime i prestaju nakon nekoliko dana odmaranja.

Klinička ispitivanja su otkrila da su jetra i slezina devojčice uvećani. Takođe, slike njenih kostiju su pokazala da obe butne kosti imaju aseptičnu nekrozu, što znači da koštano tkivo odumire usled nedostatka dotoka krvi.

Rezultati biopsije koštane srži i merenje nivoa aktivnosti beta-glukocerebrozidaze su potvrdili dijagnozu GB kod devojčice, a genetski testovi su pokazali da ima dve mutacije na GBA genu. S obzirom na njene godine i kliničke manifestacije, enzimska supstituciona terapija i substrat redukciona terapija (oralna terapija) su bile kontraindikovane. Nakon dobijanja saglasnosti roditelja, lekari su napravili klinički protokol za Ambroxol. Devojčica je dobijala do 15mg/kg dnevno u periodu od tri godine bez ikakvih neželjenih efekata. Nakon uvođenja leka, nije više imala koštane krize. Važno je istaći da je ambroxol doveo do smanjenja jetre i slezine, kao i do izvesnog povećanja belih i crvenih krvnih zrnaca nakon dve godine.

Takođe, ozbiljnost bolesti se postepeno smanjivala nakon skoro tri godine, prema merenju aktivnosti Hitotriozidaze. Godišnji snimci su pokazali poboljšanje u gustini butnih kostiju, obezbeđujući normalan rast.

Ćelijski testovi su pokazali povećanje aktivnosti beta-glukocerebrozidaze u limfocitima. Naučnici sugerišu da mala veličina ambroxola doprinosi efikasnijem prodiranju u koštano tkivo i stoga poboljšanju.

Da zaključimo, ovo je prvi izveštaj koji opisuje terapijske efekte oralne uportebe ambroxola na koštane i hematološke manifestacije kod deteta sa tipom 1 Gošeove bolesti, kažu naučnici. Nasumične i kontrolisane kliničke studije su neophodne za dalji napredak i potvrđivanje ovih nalaza.

Catarina Silva, MSc

Preuzeto sa sajta: Gaucherdiseasenews.com