Mogućnost Supstrat redukcione terapije (SRT) za neuropatski tip Gošeove bolesti (tip 2 i 3), pokazuju rane studije

Supstrat redukciona terapija (SRT), poznata pod nazivom Genz-667161, efikasno redukuje nakupljeni glukocerebrozid u mozgu i pozitivno utiče na promene u aktivnosti gena na modelu miša kod neuropatskog tipa Gošeove bolesti, pokazuje studija.

Studija pod nazivom „Supstrat redukciona terapija korišćenjem Geny-667161, smanjuje nivoe patogenih komponenti u miš modelu neuropatskih formi Gošeove bolesti“, objajvljena je u časopisu Journal of Neurochemistry

Neuropatski tip bolesti obuhvata tipove 2 i 3 Gošeove bolesti.

Enzimska supstituciona terapija je opcija u kojoj nedostajući enzim beta-glukocerebrozidaza se nadomešćuje. Međutim, ova terapija nije efikasna kod pacijenata sa neuropatskom bolešću jer ne može da probije moždanu barijeru.

Alternativna opcija tretmana, SRT ima za cilj da koristeći male molekule koji mogu da probiju moždanu barijeru i blokiraju proizvodlju glukocerebrozida i na taj način smanjuju nakupljanje.

Naučnici sa Weizmann naučnog instituta u Izraelu testiraju upotrebu malih molekula na modelu miša sa Gošeom. Kako bi oponašali neuropatski model Gošeove bolesti, tim je koristio molekule koji se zovu CBE, koji blokiraju beta-glukocerebrozidazu i uzrokuju nakupljanje glukocerebrozida.

Miševima je ubrizgavana kombinacija CBE i Genz-667161, samo CBE i postojala je kontrolna grupa koja nije primala ništa. Kombinacija CBE i Genz-667161 je davana na dva načina: ili su oba molekula ubrizgavana 10 dana nakon rođenja ii je CBE ubrizgavan 10-og dana a Genz-667161 25-og dana.

Životinje koje su dobijale samo CBE nisu dobijale na težini, bile su značajno manje u odnosu na kontrolnu grupu. Oko dve trećine je uginulo sa manje od mesec dana od rođenja. Nasuprot tome, miševi koji su dobijali CBE i Genz-667161 su dobijali na težini, ali ne tako brzo kao kontrolna grupa, i nijedno nije uginulo pre 40 dana života.

Životinje koje su dobijale prvo CBE a nakon 15 dana Genz-667161, su pokazali srednje simptome i neki nisu preživeli više od 28 dana.

„Ovi podaci pokazuju da primena Genz-667161 odmah po indukciji nGD, rezultiraju značajnim poboljšanjem u preživljavanju miševa“, pišu naučnici.

Nivo glukocerebrozida u mozgu je povećan 4.6 puta na 40. dan kod onih koji su primili CBE u poređenju sa kontrolnom grupom.

Miševi tretirani sa CBE i Genz-667161 desetog dana po rođenju su imali nivo glukocerebrozida slično kontrolnoj grupi. Kod onih koji su dobili Genz- 667161 25-og dana, nivo nakupljanja se smanjio, ali u manjoj meri.

Tim naučnika je potom analizirao koji geni su se aktivirali ili deaktivirali kod miševa koji su bili izloženi samo Cbe-u ili zajedno sa GZ-667161. Mnoštvo bioloških posledica koje su isprovocirane CBE-om su se nakon tretmana popravili, kao što su funkcije nervnih ćelija ili metabolizam masti.

Posebno, gen koji je poznat kao Srebf1, koji je identifikovan kao faktor rizika za Parkinsonovu bolest je povećan kod miševa sa CBE, ali vraćen na normalan nivo nakon tretmana.

Gene koji su povezani sa neuroinflamacijom su takođe bili pogođeni. „Da li je moguće da se poprave oštećenja koja su se pojavila u ranom stadijumu nGD, ili zahtevaju duži tretman, pokazaće dalje ispitivanje“.

Merenje nivoa Lyso-Gb1 u suvim kapima krvi može da pomogne u praćenju efikasnosti terapije

Merenje nivoa Lyso-Gb1, dijagnostičkog biomarkera za Gošeovu bolest u suvim kapima krvi je metoda koja prati efikasnost enzimske supstitucione terapije kod ljudi sa Gošeovom bolešću, pokazuje studija.

Rezultati, bazirani na praćenju Lzso-Gb1 više od tri godine, uključujući period prekida terapije, potvrđuje prethodne dokaze da je Lyso-GB1 biomarker koji pokazuje odgovor na terapiju. Ovaj pristup omogućava kliničarima da detektuju svaku redukciju ili loš odgovor na EST pre nego što se bolest pogorša.

Studija „Efikasnost tretmana kod Goše pacijenata može pouzdano da se prati mereći nivo Lyso-Gb1 iz suvih kapi krvi“, objavljena je u International Journal of Molecular Sciences.

Biomarker Lyso-Gb1 je identifikovan kao konzistentan i specifičan dijagnostički biomarker koji pokazuje razvoj Gošeove bolesti. Nekoliko studija je takođe podržalo ovaj biomarker kao pouzdan u praćenju progresa i poboljšanja efekata terapije. Međutim, nekoliko studija je pratilo nivo ovog biomarkera kroz duži vremenski period i evaluiralo njegovu vrednost u identifikovanju redukcije ili izostanka terapijskog efekta.

Suve kapi krvi- kap krvi is jagodice prsta se stavlja na filter karticu, lak način da se prikupi, pošalje i skladišti uzorak krvi sa prednošću da dozvoljava i pacijentima da samostalno pribavljaju svoje uzorke.

Dok merenje nivoa Lyso-GB1 u suvim kapima krvi omogućuje mnoge prednosti nad standardnim uzorcima krvi, valjana potvrda ovog pristupa još uvek nedostaje.

U studiji koju sprovodi kompanija Centogene, u saradnji sa naučnicima is Albanske bolnice Majka Tereza, evaluira se da li je merenje Lyso-Gb1 nivoa iz suvih kapi krvi pouzdan način da se prati efikasnost EST kroz vreme, uključujući nevolje prekide u primeni terapije.

Studija uključuje 19 ljudi, 12 muškaraca i sedam žena sa Gošeovom bolešću, koji su praćeni u bolnici. Prosečna starost ispitanika je 22 godine, uključujuči pacijente starosti 6-78 godina.

Od decembra 2018 do marta 2019 godine, sve pacijenti su morali da zbog privremenih administrativnih problema morali da privremeno prekinu sa primanjem terapije. Nivo pomenutog biomarkera je meren koristeći kartice sa filterima za suve kapi krvi u redovnim vremenskim  intervalima.

Tim stručnjaka je prvo potvrdio metod koristeći međunarodne standarde. Dugotrajno praćenje kod redovnog uzimanja terapije je pokazalo, da se nivo Lyso-Gb1 smanjuje kroz vreme, različito kod različitih pacijenata. Ovi nivoi su se menjali i varirali kroz vreme kod svakog pacijenta. Hipoteza naučnika je da su ove varijacije povezane sa procesom bolesti, cirkadijalnim ritmom i efektima ishrane i fizičke aktivnosti. Kao potencijalna strategija da se ove varijacije smanje i pouzdano meri efekat tretmana, tim je uporedio vrednosti od referentnih intervala vremena, umesto jednog posebnog merenja.

Rezultati su pokazali da se varijacije smanjuju tokom dužih vremenskih intervala i sa većim brojem merenja.

„Ove observacije govore u korist napora bazičnog praćenja u kombinaciji sa dužim intervalima i frekventnog merenja“, kažu naučnici.

Takođe se pokazalo da se u periodima prekida terapije, nivoi Lydo.Gb1 povećavaju više nego što je uobičajeno variranje.

Tim takođe naglašava da nijedan od pacijenata nije prijavio da se bolest pogoršala tokom prekida u primeni terapije, s obzirom da vremenski period prekida nije dugo trajao. „Zaključujemo da je Lyso-Gb1 uzet iz suvih kapi krvi, pokazuje pogoršanje bolesti na ranom stadijumu, pre nego što se kliničke posledice povećaju“, ističu naučnicii i dodaju da podaci dobijeni na ovaj način predstavljaju moguću i veoma pouzdanu strategiju u terapijskom praćenju pacijenata sa Gošeovom bolešću.

Genska terapija za tip 1 Gošeove bolesti: Prvi pacijent primio dozu u kliničkoj studiji

Kompanija Avrobio je objavila da je prvi pacijent primio terapiju u fazi 1 / 2 kliničke studije koju ova kompanija sprovodi, kako bi istražila gensku terapiju za tip 1 Gošeove bolesti.

„Prvi pacijent je primio terapiju, to je veoma važno postignuće za Goše zajednicu i za naš program, ističe MacKay, predsednik i izvršni direktor ove kompanije u svom saopštenju.

Studija, poznata pod nazivom GuardOne, očekuje da će uključiti do 16 pacijenata sa tipom 1 Gošeove bolesti, između 16 i 35 godina, koji će svi biti tretirani ovom terapijom.

Ocenjivaće se efikasnost terapije i bezbednost i uključiće i pacijente koji koriste EST najmanje dve godine unazad, kao i one koji koriste SRT bar jednu godinu u trenutku skrininga.

Studija GuardOne regrutuje pacijente na području Kanade i Australije, a planira se širenje na Izrael i SAD do kraja godine.

Tip 1 Gošeove bolesti, koji pogađa oko 90% svih slučajeva obolelih od Gošeove bolesti, uzrokovan je mutacijom na GBA genu. Ovaj gen je zadužen za enzim beta-glukocerebrozidaza, koja razlaže masne ćelije glukocerebrozid. Gošeovi pacijenti ne mogu da razlažu glukocerebrozid, koji se potom skladišti u makrofagima,. AVR-RD-02 je napravljen tako da isporučuje nemutiranu kopiju GBA gena u ćelije pacijenata, dozvoljavajući glukocerebrozidu da se razlože, kao što bi i trebalo.

Proces počinje u matičnim krvnim ćelijama, koje se uzimaju, a potom se na njih deluje tako da se one modifikuju pomoću specijalno projektovanog virusa, lentivirusa, koji se koristi da isporuči zdrav GBA gen u svaku ćeliju. Na kraju, modifikovane ćelije se vraćaju u pacijenta sa ciljem da nastave sa produkcijom nedostajućeg enzima.

Iako su sadašnje terapije za Gošeovu bolest, enzimska supstituciona i supstrat redukciona terapija veoma izmenile živote obolelih od Gošeove bolesti, dosta nezadovoljenih potreba koje su ostale prave veliki uticaj na svakodnevni život obolelih i njihovih porodica, kaže Christine White, izvršni direktor NGF iz Kanade. „Mi pozdravljamo kliničke studije o novim terapijama koje imaju potencijal da zaustave progres Gošeove bolesti i uzbuđeni smo da saznamo sve o potencijalnoj upotrebi ove genske terapije“, dodaje White.

Davanje leka u GuardOne studiji je stopirano u proleće, usled pandemije Covid-19. Avrobio takođe objavljuje da se studija nastavlja, a takođe se ispituje potencijalna genska terapija za Fabrijevu bolest.

Četvrtina pacijenata u Španiji koji primaju EST je propustilo nekoliko terapija usled pandemije COVID19

U Španiji, pacijenti koji primaju terapiju u bolnicama, čak 25% je iskusilo prekid u primanju terapije usled pandemije. Naučnici ističu da je neophodno da se veća pažnja posveti iznalaženju načina da ne dolazi do prekida u terapiji, uključujući i uvođenje kućne terapije.

Studija “Direktan i indirektan uticaj SARS Cov 2 pandemije na Goše pacijente u Španiji: vreme da se razmotri primena terapije u kućnim uslovima“ je objavljena u časopisu Blood Cells, Molecules and Diseases.

Kao rezultat epidemije Covid-19, Španska vlada je proglasila stanje uzbune sredinom marta, što je uključilo i karantin u trajanju oko tri meseca i promenu fokusa medicinskih resursa. Do kraja maja je zaraženo preko 239.000 ljudi širom zemlje.

Naučnici su se potrudili da razumeju kako je pandemija uticala na ljude sa Gošeom u njihovoj zemlji. Obavili su telefonsko ispitivanje od kraja marta do kraja aprila, u saradnji sa Španskom fondacijom za Gošeovu bolest i sa udruženjem pacijenata i njihovih porodica.

***

Ukupno je 110 ljudi učestvovalo u ispitivanju, prosek godina je 47 (od 3 do 84). Većina, 95% je sa tipom I Gošeove bolesti a šestoro je sa tipom III. Trećina ispitanika je imala bar još jednu udruženu bolest, najčešće visok krvni pritisak (17%). Većina učesnika je radno aktivno (78%), 40% je nastavilo redovno sa svojim radnim aktivnostima a 6% je radilo od kuće.

Šestoro učesnika u ispitivanju je prijavilo da su bili u kontaktu sa zaraženom osobom. Jedan od dvoje zaraženih koronavirusom, 79-godišnjak sa dijabetesom i bez terapije za Gošeovu bolest, je preminuo.

Pedeset jedan pacijent (46,5%) je primao EST, 49 (44.5%) je primalo SRT a desetoro (9%) nije primalo terapiju. Među onima koji su primali EST šestoro je primalo kod kuće, a ostali u bolnici. Većina pacijenata na SRT su primali oralnu terapiju. Nije bilo prijavljenih kriza kostiju.

Pacijenti na oralnoj terapiji nisu prijavili nikakve poteškoće u redovnoj primeni terapije, kao i većina onih koji su terapiju primali kod kuće.  Međutim, 25% pacijenata koji su primali terapiju u bolnici je propustilo barem jednu terapiju usled promene rasporeda i prioriteta u bolnicama usled pandemije.Polovina ovih pacijenata su takođe prijavili da su bili veoma uznemireni i uplašeni da će razviti težak oblik COVID-19 infekcije. 29% ljudi u ovoj grupi je odgovorilo da su usled ovih strahova uzimali antidepresive i anksiolitike.

„Naši rezultati pokazuju da je neophodno iznaći nove načine da se obezbedi kontinuitet u primeni terapije kod Goše pacijenata. Potrebno je obezbediti oralnu terapiju ili primenu terapije kod kuće“, ističu naučnici. Takođe su istakli da je neophodno da se nastavi praćenje uticaja pandemije na ljude sa Gošeom. „Potrebno je obezbediti nadzor nad pacijentima sa Gošeovom bolešću, kako bi se pribavili epidemiološki podaci iz raznih zemalja, sa ciljem da se unapredi menadžment Gošeove bolesti“.

Marisa Wexler, MS

Istraživanja: Stanje zdravlja jetre kod Gošeovih pacijenata zahteva konstantno praćenje

Iako standardna terapija Gošeove bolesti u velikoj meri dovodi do smanjenja oštećenja jetre, čini se da su neke forme terapije, posebno EST, povezane sa većom incidencom pojavljivanja bolesti “masne jetre”, rezultati su studije.

Rezultati naglašavaju važnost konstantnog praćenja zdravlja jetre kod ljudi sa Gošeovom bolešću, čak i nakon započinjanja tretmana. Studija „Uticaj na jetru kod obolelih od Gošeove bolesti tipa I i III“, objavljena je u časopisu Molecular Genetics and Metabolism Reports.

***

Kako bi ispitali moguće efekte tretmana na stanje jetre kod ljudi sa tipom I i III Gošeove bolesti, istraživači u Brazilu su pregledali medicinske podatke o pacijenatima u bolnici Clinicas de Porto Alegre od 2003 do 2018.godine. Uključeno je ukupno 42 pacijenta (prosek godina 35), od čega je 39 imalo tip I, a troje tip III.

Većina pacijenata (37) je primala enzimsku supstitucionu terapiju (EST), dok su dvoje primali supstrat redukcionu terapiju (SRT). Troje pacijenata nije primalo nikakvu terapiju. Pacijenti su u proseku terapiju primali 124 meseca (10 godina). Visoki nivoi enzima jetre, koji ukazuju na oštećenja jetre i infiltraciiju, je primećeno kod 68% pacijenata pre nego što su započeli terapiju. Nakon tretmana, kod 55% pacijenata su i dalje zabeleženi visoki nivoi ovih enzima. Uvećana jetra je takođe bila prisutna kod 67% na početku, da bi u toku tretmana palo na 39%.

Nasuprot tome, procenat pacijenata kod kojih se pojavila masna jetra se povećao sa 8% na početku na čak 39% nakon terapije. Tri četvrtine pacijenata (75%) sa masnom jetrom je imalo prekomernu težinu ili gojaznost.

EST potencijalno utiče na povećanje težine. Međutim, teško je utvrditi da li je pojava masne jetre uzrokovana Gošeovom bolešću, terapijom ili je to prosto udružena bolest. Naučnici su takođe primetili da je sedam pacijenata sa tipom I Gošeove bolesti, nakon 55 meseci uzimanja terapije imali značajno uvećanje nivoa gvožđa u jetri.

S obzirom na rezultate studije, naučnici ističu važnost redovnog praćenja stanja jetre kod ljudi sa Gošeovom bolešću.

Joana Carvalho, PhD

Studija: Tehnike slikanja mogu da pomognu u praćenju ozbiljnosti Gošeove bolesti i odgovora na tretman

Spektroskopija magnetnom rezonancom (MRS) – specijalizovana metoda koja prikazuje i meri količinu masnoća u određenim delovima tela – može da pomogne u praćenju ozbiljnosti bolesti i odgovora na lečenje kod obolelih od Gošeove bolesti, rezultati su pilot studije.

Studija „Procena statusa i lečenja Gošeove bolesti: pilot studija korišćenja spektroskopije magnetnom rezonancom frakcija masti koštane srži kod pedijatrijskih pacijenata“, objavljena je u časopisu Clinical Imaging.

Gošeova bolest je uzrokovana mutacijom na GBA genu, koja ometa proizvodnju enzima beta-glukocerebrozidaze, enzima koji je odgovoran za razgradnju ćelija masti koje se zovu glukocerebrozid. Kao rezultat, glukocerebrozid se taloži u makrofagima, nastaju Gošeove ćelije koje se talože u jetri, slezini, koštanoj srži i nervnom sistemu.

Merenje količine masnoća u koštanoj srži specijalizovanim slikanjem magnetnom rezonancom (MRI), je način na koji lekari prate tok bolesti kod ljudi sa Gošeom.

Uprkos uspeha ovih tehnika baziranih na MRI, većina institucija ih ne koristi redovno usled visokog nivoa tehničkih resursa koji ova tehnika zahteva. MRS se preporučuje kao alternativni pristup merenju količine masti u koštanoj srži, zbog šire dostupnosti i visoke tačnosti podataka koje daje.

Prethodna studija, bazirana na MRS izveštava da postoje značajne razlike u masnim frakcijama kod ljudi koji žive sa Gošeom i zdravih pojedinaca.

U novoj studiji, istraživači u Americi su detaljnije ispitali efektivnost MRS u razlikovanju onih koji imaju Gošeovu bolest i zdravih pojedinaca po stepenu masnog tkiva u koštanoj srži.

Studija se bazira na podacima šestoro dece i mladih sa Gošeovom bolešću (prosečne starosti 12.9 godina) i šest zdravih pojedinaca (kontrolna grupa) istih godina.

Istraživači su uporedili količinu masnog tkiva (BMB skor) u femuru i lumbalnoj kičmi svih učesnika u studiji. BMB skor pokazuje stepen infiltracije Gošeovih ćelija u koštanoj srži, veći skor pokazuje veću infiltraciju.

Posebna analiza šestoro dece koji primaju enzimsku supstitucionu terapiju (ERT), koja je takođe primenjivana i tokom studije, kako bi se procenila mogućnost da MRS prati i efektivnost terapije. Ovi pacijenti su praćeni u proseku 3.5 godina.

Rezultati pokazuju da nelečeni pacijenti imaju značajno nižu infiltraciju masnih ćelija i u femuru i u lumbalnoj kičmi. Suprotno, BMB skorovi su bili značajno viši kod pacijenata neko kod zdravih ispitanika.

Kod onih koji su primali ERT, masna tkiva u koštanoj srži u femuru je bio jedini parametar povezan sa dužinom lečenja, usklađeno sa godinama.

Ovaj parametar takođe korelira sa masnoćama u lumbalnoj kičmi, jetri i visina hitotriozidaze.

Dalje analize su potvrdile pouzdanost ponovljenih MRS merenja i BMB skorova.

„Rezultati ove male, pilot studije pedijatrijskih i mladih pacijenata nudi podršku upotrebi MRS kao alternativne metode u merenju masnoća u Gošeovoj bolesti“, navode naučnici.

„Ovi rezultati sugerišu da korišćenje MRS  u praćenju bolesti može da bude korisno u evaluaciji odgovora na tretman kod dece i mladih, i potrebno je sprovesti veću, sveobuhvatniju studiju“, dodaju. Joana Carvalho, phd

Studija: Česte abnormalnosti u antitelima kod Gošeove bolesti nisu povezane sa težinom bolesti

Iako česte kod obolelih od Gošeove bolesti, abnormalnosti kod antitela nisu povezani sa težinom bolesti, izveštava francuska studija.

Ipak, praćenje ovih pacijenata je važno, zato što oni mogu da razviju malignitete krvi kao što su Non-hočkinsov sindrom ili Multiple mijelom, kažu istraživači. Njihovi nalazi takođe otkrivaju da je kod osoba koje su starije u trenutku dijagnostikovanja Gošeove bolesti povećava rizik od pomenutih bolesti.

Studija „Abnormalnosti u antitelima kod Gošeove bolesti: Analiza 278 pacijenata koji su uključeni u francuski registar obolelih od Gošeove bolesti“, objavljena je u Međunarodnom žurnalu molekularnih nauka (International Journal of Molecular Sciences).

Gošeova bolest je povezana sa većim rizikom od oboljevanja od ostalih bolesti kao što su Parkinsonova bolest, kao i abnormalnosti imunoglobulina (antitela) što uključuje poliklonalne i monoklonalne gammopatije.

Imunoglobuline proizvode ćelije krvne plazme kako bi prepoznali i pomogli odbrani od različitih pretnji, kao što su bakterije i virusi. Takva antitela mogu biti proizvedena u prevelikom broju i to stanje se zove poliklonalna gammopatije (PG), a pojavljuju se na različite načine kao što su hronične upale,  bolesti jetre, autoimune bolesti, infekcije i maligniteti.

Monoklonalne gammopatije (MG) karakteriše abnormalna proizvodnja antitela iz malog podskupa plazma ćelija. Može biti benigno, maligno i pred-maligno, najčešći oblik je monoklonalne gammopatije neodređenog značaja, što može da vodi u multipli mijelom.

Ove abnormalnosti se povremeno pojavljuju kod pacijenata sa Gošeovom bolešću.

Kako bismo bolje razumeli PG i MG u ovoj populaciji, studija je procenjivala faktore rizika, progresiju bolesti i odgovor na terapiju u velikoj grupi Goše pacijenata, koji su uključeni u francuski GD registar. Uključeni su podaci 278 GD pacijenata, svi sa barem jednim testom nivoa antitela i na prisustvo ili odsustvo MG. Među pacijentima, 262 je sa tipom I, troje je imalo tip II, a 13 tip III. Prosečno je kod njih bolest dijagnostikovana kada su imali 24,4 godine i prosečno su od postavljanja dijagnoze bili praćeni 19 godina.

Rezultati su pokazali da je rasprostranjenost 48% za PG i 32% za MG, što se slaže sa prethodnim podacima. Prevalencija MG je veća nego kod opšte populacije (do 3,2% kod ljudi starijih od 50 godina), ali prevalencija kod MG podtipova je slična. Prosečna starost u vreme dijagnoze je 35 godina za PG, a 49,7 za MG.

Godine u vreme postavljana dijagnoze su jedini faktor rizika za razvijanje MG. Stariji od 30 su 4,7 puta češće imali MG nego mlađi pacijenti.

Splenektomija i ostali načini lečenja Gošeove bolesti-enzimska supstituciona terapija, supstrat redukciona terapija, nisu povećavali rizik od PG ili MG.

Tokom praćenja, maligne bolesti krvi su se pojavile kod šest pacijenata, kod jednog multipli mijelom i non-Hočkins kod pet pacijenata. Kod četiri slučaja, MG je dijagnostikovana u isto vreme ili pre maligne bolesti.

Usled ograničenog broja maligniteta, tim nije bio u mogućnosti da zaključi da li je rizik od progresije od MGUS do multiple mijeloma, veći među Goše pacijentima i da li ERT i SRT mogu da smanje rizik od oboljevanja od malignih bolesti.

Istraživači su takođe napisali da „ove pacijente treba pratiti sa oprezom kada su u pitanju maligniteti krvi, barem ispratiti uobičajene preporuke za praćenje MGUS.

„I dalje je potrebno uložiti napor da se bolje razume patofiziologija ovih abnormalnosti kod Gošeove bolesti i uticaj specifičnih terapija“, dodaju naučnici.

Genska terapija: Nada za izlečenje Gošeove bolesti

– Studija na miševima –

Samo jedna injekcija usmerena na jetru miša vodi neprekidnoj produkciji glukocerebrozidaze, izmenjenog enzima kod ljudi sa Gošeovom bolešću, pokazuju istraživanja.

Carlos J. Miranda, PhD, iz Freeline, su prezentovali rezultate studije u govoru sa naslovom “Genska terapija za Gošeovu bolest usmerena na jetru” na sastanku Američkog društva za hematologiju u decembru 2019. godine.

Genska terapija pokazuje obećavajuće rezultate kod lečenja drugih bolesti koje su uslovljene mutacijom jednog gena, kao što je slučaj sa Spinalnom mišićnom atrofijom. Eksperimentalna genska terapija za Gošeovu bolest koristi modifikovanu, neškodljivu verziju adeno pridruženog virusa (AVV8) da isporuči potpuno upotrebljivu verziju ljudskog GBA gena u jetru. Rezultati istraživanja su pokazali da jedna injekcija terapije kod miševa povećava nivoe glukocerebrozidaze u jetri, sa visokom aktivnošću u krvi. Ova otkrića su navela istraživače da naprave dodatne promene u vektorskom podsticaju enzimske aktivnosti.

Od 37 AAV vektora, šest vodi do povećanje produkcije i aktivnosti glukocerebrozidaze. Za vektor, koji se zove RC-04-26, je utvrđeno da najbolje radi  in vitro ili kod miševa. Miševi koji su dobili injekciju sa 2×10^12 vektor genomom po kilogramu RC-04-26 su pokazali veći stepen aktivnosti glukocerebrozidaze u poređenju sa prvim vektorom. Nivoi enzima su ostali stabilini tokom devet meseci studije. Takođe je utvrđeno da glukocerebrozidaza, napravljena u jetri je detektovana i u makrofazima u jetri, koštanoj srži i plućima.

Potom su istraživači uporedili efikasnost jedne injekcije RC-04-26 sa standardnom enzimskom supsitucionom terapijom velaglucerase alfa. Za razliku od rapidnog ukljanjanja iz cirkulacije I tkiva sa est, glukocerebrozidaza data preko genske terapije je stabilnija za duži period.

Ova opservacija podržava razvoj AAV genske terapije za Gošeovu bolest za potencijalno uvećanu terapijsku korist od jednokratne primene, dodaju naučnici.

Freeline, kompanija koja razvija ovu studiju, takođe ima još jednu studiju za gensku terapiju Gošeove bolesti, sa nazivom FLT200. Više na sajtu Gaucherdiseasenews.com

Ambroxol popravlja oštećenja kostiju i smanjuje uvećan volumen organa kod tipa 1 Gošeove bolesti, pokazuje studija

Lečenje Ambroksolom – lekom koji je korišćen za lečenje respiratornih infekcija povezanih sa prekomernom sluzi, dovelo je do popravljanja oštećenja kostiju i smanjenja volumena jetre i slezine kod petogodišnje devojčice sa tipom 1 Gošeove bolesti, pokazuje studija slučaja. Studija naslovljena „Ambroxol popravlja skeletne i hematološke manifestacije kod deteta sa Gošeovom bolešću“, objavljena je u časopisu Humana genetika (Journal of Human Genetics).

Mutacije na genu GBA kod ljudi sa Gošeom dovode do promena enzima beta-glukocerebrozidaze, što dovodi do nakupljanja masnoća, zvanih glukocerebrozid, u slezini, jetri, plućima, kostima i moždanim ćelijama. Ambroxol, lek za kašalj i prehladu, je poznat po tome da podstiče aktivnost beta-glukocerebrozidaze. U ovom slučaju, radi kao „chaperone terapija“, jedna vrsta malog molekula koji se vezuje za neispravne enzime i pomaže im da se pravilno sagrade. Takođe je poznato da ambroxol pomaže u ublažavanju neuroloških simptoma kod pacijenata sa tipom 3.

Enzimska supstituciona terapija je glavna terapija za ljude sa tipom 1 Gošeove bolesti i dovodi do značjanih poboljšanja kod komplikacija kao što su uvećanja organa, hepatosplenomegalija i poremećaja krvi. Međutim, pokazuje ograničenu efikasnost kod progresivnih skeletnih manifestacija kod Gošeove bolesti, kažu istraživači.

Tim iz Kine sada opisuje slučaj petogodišnje devojčice, koja se žali na velike bolove u obe noge, što je onemogućava da samostalno hoda. Njeni roditelji ističu da dete povremeno ima koštane krize preko dve godine. One su gore u toku zime i prestaju nakon nekoliko dana odmaranja.

Klinička ispitivanja su otkrila da su jetra i slezina devojčice uvećani. Takođe, slike njenih kostiju su pokazala da obe butne kosti imaju aseptičnu nekrozu, što znači da koštano tkivo odumire usled nedostatka dotoka krvi.

Rezultati biopsije koštane srži i merenje nivoa aktivnosti beta-glukocerebrozidaze su potvrdili dijagnozu GB kod devojčice, a genetski testovi su pokazali da ima dve mutacije na GBA genu. S obzirom na njene godine i kliničke manifestacije, enzimska supstituciona terapija i substrat redukciona terapija (oralna terapija) su bile kontraindikovane. Nakon dobijanja saglasnosti roditelja, lekari su napravili klinički protokol za Ambroxol. Devojčica je dobijala do 15mg/kg dnevno u periodu od tri godine bez ikakvih neželjenih efekata. Nakon uvođenja leka, nije više imala koštane krize. Važno je istaći da je ambroxol doveo do smanjenja jetre i slezine, kao i do izvesnog povećanja belih i crvenih krvnih zrnaca nakon dve godine.

Takođe, ozbiljnost bolesti se postepeno smanjivala nakon skoro tri godine, prema merenju aktivnosti Hitotriozidaze. Godišnji snimci su pokazali poboljšanje u gustini butnih kostiju, obezbeđujući normalan rast.

Ćelijski testovi su pokazali povećanje aktivnosti beta-glukocerebrozidaze u limfocitima. Naučnici sugerišu da mala veličina ambroxola doprinosi efikasnijem prodiranju u koštano tkivo i stoga poboljšanju.

Da zaključimo, ovo je prvi izveštaj koji opisuje terapijske efekte oralne uportebe ambroxola na koštane i hematološke manifestacije kod deteta sa tipom 1 Gošeove bolesti, kažu naučnici. Nasumične i kontrolisane kliničke studije su neophodne za dalji napredak i potvrđivanje ovih nalaza.

Catarina Silva, MSc

Preuzeto sa sajta: Gaucherdiseasenews.com